Сјао Џоу је покушавао да затрудни три године, са гомилом извештаја о тестовима за своју жену.

Његова супруга је прошла тестове на хормонском панелу, праћење овулације, па чак и хистеросалпингографију - сви резултати су били нормални.

Проблем је био у њему.

Његова рутинска анализа сперме није показала веће абнормалности. Брзи преглед лекара је приметио „просечан квалитет“ и саветовао прилагођавање начина живота: узимајте фолну киселину, престаните да пушите, смањите унос алкохола и редовно вежбајте.

Сјао Џоу је стриктно следио савет. Држао је фолну киселину поред свог кревета и узимао једну таблету дневно без грешке више од шест месеци.

Следећи тест шест месеци касније га је запрепастио.

Извештај је показао да је концентрација сперме остала скоро идентична као пре шест месеци.

Био је збуњен: "Узео сам га тачно према упутствима - зашто без промене? Да ли је мој унос фолне киселине био бескорисан?"

Касније, у репродуктивном центру, доктор је наредио додатни тест гена за МТХФР. Резултат је све разјаснио: Ц677Т, ТТ генотип.

Ово је варијанта гена за метаболизам фолата са изузетно лошим метаболичким капацитетом. Више од шест месеци редовно је узимао синтетичку фолну киселину, али његово тело није могло да је ефикасно претвори.

Случај Ксиао Зхоуа није јединствен.

Студије показују да 78% кинеске популације носи варијације у гену за метаболизам фолата.

Студија са 1.400 учесника открива истину

У 2017. години, студија објављена у Јоурнал оф Ассистед Репродуцтион анд Генетицс (ЈАРГ) открила је основни механизам.

Фолна киселина (витамин Б9) је кључна за сперму, али са кључним предусловом.

Фолат подржава синтезу и поправку ДНК и учествује у процесима метилације. Производња сперме подразумева изузетно брзу деобу ћелија са интензивном репликацијом ДНК. Свака подела сперматогоније се ослања на фолат као донатор метила да би се обезбедила стабилна структура ДНК.

Недостатак фолата смањује концентрацију сперматозоида, отежава покретљивост, повећава абнормалне стопе сперме преко повећане фрагментације ДНК, смањује стопу зачећа и повећава ризик од побачаја.

Савет за мушкарце који покушавају да затрудне да узимају фолат је валидан—али проблем лежи у разликама између врста фолата.

Нормалан СДФ, скривене абнормалности у СДИ

Студија ЈАРГ из 2017. бавила се специфичним питањем: Да ли мутација гена МТХФР Ц677Т утиче на структуру ДНК сперме?

Истраживачи су анализирали преко 1.400 неплодних пацијената, груписајући их према МТХФР генотипу: нормалан (дивљи тип), ЦТ хетерозигот и ТТ хомозигот. Они су мерили СДФ (фрагментацију ДНК сперме) за ломљење ДНК и СДИ (Интегритет ДНК сперме) за збијање ДНК паковања користећи проточну цитометрију.

Почетни резултати СДФ нису показали значајне разлике између ЦТ/ТТ носилаца и контролне групе.

Супротно очекивањима (да мутације повећавају оштећење ДНК), носиоци мутација нису имали веће стопе ломљења ДНК сперме од нормалних појединаца.

Резултати СДИ, међутим, говоре другу причу.

Носиоци ТТ су имали значајно повишен СДИ (п=0,0006, високо статистички значајно). Носиоци ЦТ такође су показали повећан СДИ (п=0,029). Користећи граничну вредност од 20%, ТТ носиоци су имали далеко већу стопу абнормалног СДИ од контролне групе.

Мутација гена лабави структуру ДНК сперме.

Сломљена против лабаве ДНК: кључна разлика

Лом ДНК сперме директно оштећује интегритет генетског материјала, ометајући развој ембриона чак и ако дође до оплодње.

Повишени СДИ указује на лабаво паковање ДНК.

Током сазревања сперме, ДНК мора бити чврсто пресавијена и сабијена протаминима да би се уклопила у главу сперме – процес који зависи од метилације.

За метилацију су потребни метил донори, произведени када ензим МТХФР претвара фолну киселину у њен активни облик: 5-метилтетрахидрофолат.

- Нормалан МТХФР: Висока ефикасност ензима, довољно активног фолата, нормална метилација, чврсто ДНК паковање, нормалан СДИ.

- Мутирани МТХФР (посебно ТТ): Јако смањена активност ензима, недовољно активног фолата, поремећена метилација, лабава структура ДНК, повишен СДИ.

Повишени СДФ значи прекинуте ДНК нити са изгубљеним генетским информацијама. Повишени СДИ значи нетакнут генетски материјал, али лабаву унутрашњу структуру. Током ембрионалног развоја, прецизна активација гена је поремећена лабавом ДНК, изазивајући хаотичну експресију генома.

Шта пропушта ваш извештај о анализи сперме

Рани или рекурентни побачаји се обично истражују код жена, тестовима за нивое хормона, здравље ендометријума, имунитет и хромозоме. Ова студија наглашава занемарени фактор: мутације МТХФР код мушкараца могу узроковати лабаву структуру ДНК сперме, заустављајући рану поделу ембриона због грешака у експресији гена. Када су тестови код жена нормални, узрок често лежи код мушкараца.

Већина репродуктивних центара следи смернице СЗО 5. издање за рутинску анализу сперме, процену концентрације, прогресивне покретљивости и морфологије. Нормални резултати само потврђују количину, покретљивост и изглед сперматозоида - не и унутрашњу стабилност ДНК.

Рутински тестови игноришу структуру ДНК. Неке клинике додају СДФ за процену фрагментације ДНК, што је побољшање. Међутим, ЈАРГ студија потврђује да носиоци МТХФР мутације могу имати нормалан СДФ, али абнормални СДИ - скривени проблем који је промашен тестирањем само за СДФ.

Три критична корака која треба предузети

1. Генетско тестирање

Неефикасна суплементација Сјао Џоуа проистекла је из блокаде конверзије, а не недовољног уноса. Синтетичка фолна киселина захтева конверзију ензима МТХФР, која је драстично смањена у носиоцима мутације (ТТ носачи: <30% ефикасности). Већина неметаболизоване фолне киселине никада не стиже до сперме.

Нормални рутински параметри нису једнаки здравој ДНК сперматозоида. СДФ мери лом; СДИ процењује збијеност конструкције. Носиоци мутације могу имати нормалан СДФ, али абнормални СДИ - кључни маркер за необјашњиву неплодност и побачај.

2. Пређите на активни фолат

Решење заобилази корак конверзије. Аутори студије препоручују: Појединци са повишеним СДИ треба да се подвргну МТХФР генотипизацији и да размотре суплементацију 5-метилтетрахидрофолата.

5-метилтетрахидрофолат (активни фолат) не захтева конверзију МТХФР-а и делује одмах, чинећи га генотипом у великој мери непромењеним.

Кључне разлике између синтетичке фолне киселине и активног фолата:

- Синтетичка фолна киселина: Захтева конверзију ензима МТХФР; делује после конверзије; неметаболизована фолна киселина се акумулира.

- Активни фолат (5-метилтетрахидрофолат): конверзија није потребна; директно учествује у метилацији; минимални ризик акумулације; механички супериоран за побољшање СДИ.

За носиоце мутације (посебно ТТ), изаберите активни фолат са три критеријума:

1. Састојак: 6С-5-метилтетрахидрофолат калцијум (избегавајте производе означене само „фолна киселина“).

2. Дозирање: Проверите микрограме по таблети.

3. Сертификација: Дајте предност производима са сертификатом фолата за натурализацију.

3. СДИ тестирање

Након 3-6 месеци суплементације, поновите рутинску анализу плус СДИ тестирање. Већина андролошких лабораторија нуди СДИ; могу да га обављају и већи репродуктивни центри.

Завршне напомене

Фолат је од виталног значаја за мушку плодност - али за носиоце мутације, тип фолата је важнији од дозе.

Проблеми са спермом у вези са мутацијом потичу од лабаве структуре ДНК, узроковане поремећеном метилацијом и недовољним активним фолатом. Нормалан СДФ не искључује проблеме са ДНК; СДИ је критични занемарени маркер.

Заобиђите уско грло МТХФР са активним фолатом, а затим поново тестирајте СДИ да бисте потврдили обновљену збијеност ДНК.

Зачеће захтева заједнички напор. После 1+ године нормалних рутинских тестова без успеха, додајте МТХФР генотипизацију + СДИ тестирање—приступачне тестове који могу открити основни узрок продужене неплодности.

Референце

[1] Јоурнал оф Ассистед Репродуцтион анд Генетицс, август 2017. Повезаност између МТХФР-Ц677Т изоформе и структуре ДНК сперме (ИФ=3,1). Студијске групе: 1.405 контрола, 77 ЦТ хетерозигота, 18 ТТ хомозигота. ТТ носиоци су имали значајно повишен СДИ (п=0,0006); Носиоци ЦТ имали су повећан СДИ (п=0,029); нема значајних СДФ разлика између група. Аутори препоручују генотипизацију МТХФР за пацијенте са високим СДИ и разматрају суплементацију 5-МТХФ.

[2] Ианг Б, Лиу И, Ли И, ет ал. Географска дистрибуција полиморфизама гена МТХФР Ц677Т, А1298Ц и МТРР А66Г у Кини: налази од 15.357 одраслих особа Хан националности[Ј]. ПЛОС ОНЕ, 2013, 8(3): е57917.

[3] Лиан ЗЛ, Лиу К, Гу ЈХ, ет ал. Биолошке карактеристике и примена фолне киселине и 5-метилтетрахидрофолата[Ј]. Цхина Фоод Аддитивес, 2022(2).