Сара има 34 године. Већ четири године покушава да затрудни, а последње две је провела на третману вантелесне оплодње. Оба трансфера ембриона нису успела.

Два ембриона су већ прошла стриктно генетско тестирање пре имплантације. Анализа кариотипа показала је потпуно нормалне хромозоме. Ултразвучни мониторинг око овулације показао је да је њен ендометријум достигао очекивану дебљину, 9 мм. Њени нивои естрадиола и прогестерона су такође остали у уобичајеним референтним границама. Рутинске репродуктивне процене нису показале очигледне абнормалности, а хистероскопија није показала полипе или адхезије.

Тада је њен специјалиста за репродукцију предложио тест гена за метаболизам фолата.

Извештај је гласио: МТХФР ц.677Ц>Т: ТТ генотип; ц.1298А>Ц: АЦ генотип.

Сара није могла да разуме слова и бројеве. Њен доктор је објаснио да овај образац може значити да њен метаболички пут фолата ради са само око 30% нормалне ефикасности. Годинама је узимала стандардних 0,4 мг обичне фолне киселине сваки дан.

Гледајући уназад, проблем се можда крио на молекуларном нивоу који никада није помислила да провери.

Студија из 2016. објављена у *Хуман Генетицс* нуди део објашњења.Зашто хромозомски нормалан ембрион и даље може изгубити способност имплантације?

Истраживачки тим се фокусирао на два уобичајена полиморфизма у **МТХФР гену**. Они су ангажовали 138 пацијената који су били подвргнути асистираном репродуктивном третману и 161 фертилну контролну особу. Узорци су укључивали људе европског порекла, као и појединце северноафричке и југоисточне Азије. Та широка етничка мешавина дала је чвршћу основу подацима.

Налази су упућивали у јасном правцу.

Генотип мајке МТХФР ц.1298А>Ц значајно је утицао на могућност трудноће. МТХФР генотипови оба родитеља могу директно утицати на формирање анеуплоидних ембриона.

Међу субфертилним пацијентима, истраживачи су такође пронашли необичан образац. Код пацијената са историјом неуспеха имплантације ембриона или побачаја, полиморфизам МТХФР ц.677Ц>Т показао је значајно одступање од Харди-Веинбергове равнотеже. У популационој генетици, ова врста одступања често сугерише да су одређени генотипови обликовани неким обликом притиска биолошке селекције унутар одређене групе.

Важнији налаз је био усредсређен на саму имплантацију.

Алел 677Т је имао значајан утицај на потенцијал имплантације хромозомски нормалних ембриона. Тај налаз је попунио празнину коју су клиничари дуго приметили.

Ембрион може имати прави број хромозома. Ипак, у тренутку када дође у контакт са ендометријумом, може изгубити биолошку активност потребну за наставак развоја.

Како смањена активност ензима покреће микроскопску ланчану реакцију

МТХФР ген даје упутства за прављење метилентетрахидрофолат редуктазе. Овај ензим се налази у центру метаболичког пута фолата.

Након што фолна киселина уђе у тело, не може се директно користити. Мора проћи кроз низ сложених корака конверзије. Ензим МТХФР је на последњем и најкритичнијем кораку.

Када дође до полиморфних мутација, ефикасност овог корака може нагло пасти. Код људи са генотипом ц.677Ц>Т ТТ, активност ензима МТХФР може бити само око 30% нормалног нивоа. Ако је присутна и мутација ц.1298А>Ц, губитак активности ензима може постати још израженији.

Замислите фабричку монтажну линију са најважнијом машином која ради преспоро. Сировине се гомилају узводно, док готови производи потребни низводно остају у недостатку.

Ембрионални развој је микроскопски пројекат који захтева интензивно ресурсе. Брза подела ћелија захтева велике количине пурина и пиримидина за изградњу нове ДНК. Контрола експресије гена зависи од метил група за метилацију ДНК. Ови процеси се у великој мери ослањају на финални производ генерисан кроз МТХФР активност: 5-метилтетрахидрофолат.

Када је набавка готовог производа неадекватна, недостаци почињу да се појављују на микроскопском нивоу. Већа је вероватноћа да ће се хромозоми погрешно одвојити, што доводи до анеуплоидних ембриона. Чак и када је број хромозома нормалан, абнормална метилација и даље може лишити ембрион нормалне физиолошке активности.

Транспозони су као неукроћени коњи унутар генома. У нормалним условима, метилација их држи заузданима. Када су метил групе оскудне, узде попуштају. Геномска стабилност почиње да се распада.

Епигенетске промене су тихе. Они не мењају секвенцу ДНК, али могу да искључе кључне развојне гене. Када ембрион изгуби активност, не може да изгради стабилну везу са ендометријумом.

Где је технички пут за заобилажење метаболичког уског грла??

Традиционална суплементација овде наилази на физичко уско грло. Редовна фолна киселина у потпуности зависи од конверзије ензима МТХФР. Када полиморфизми гена нарушавају активност ензима, једноставно повећање уноса фолне киселине не решава основни проблем.

То је као велика саобраћајна гужва на главном путу. Слање више аутомобила на исти пут само погоршава застоје.

Велике количине неметаболизоване фолне киселине могу се акумулирати у крви. Ови молекули могу заузети фолне рецепторе на површини ћелије, што отежава апсорпцију и употребу малих количина активног фолата.

Зато је директно обезбеђивање готовог облика постао нови правац у клиничкој нутриционистичкој интервенцији.

Директна суплементација 5-метилтетрахидрофолата може у потпуности да заобиђе корак конверзије МТХФР. Метил групе и материјали за синтезу ДНК који су потребни за развој ембриона се тада могу обезбедити на време. Међутим, одабир правог додатка готовог облика захтева пажњу на неколико техничких фактора.

Стереохемијска конфигурација је једна од кључних детерминанти активности. Природни облик је 6С конфигурација 5-метилтетрахидрофолата. Хемијска синтеза може лако произвести биолошки неактивне нечистоће конфигурације 6Р. Технологија екстракције 6С високе чистоће је стога примарни стандард скрининга.

Стабилност је једнако важна. Слободни 5-метилтетрахидрофолат је веома склон оксидацији и деградацији. Потребно је да се веже са специфичним солима да би остао активан на собној температури. Кристализација соли калцијума је тренутно решење за стабилност које је потврђено дуготрајном клиничком употребом.

Магнафолат је једна опција која одговара овим критеријумима. Као 6С-5-метилтетрахидрофолат калцијум активна фолна сировина, одговара природно активном облику који се налази у људском телу у смислу просторне конфигурације. Ова сировина не мора да се претвара помоћу метаболичких ензима зависних од гена. Може да пређе цревну баријеру директно у крвоток и учествује у микроскопском раду ћелијске деобе и метилације ДНК.

Метаболички канал на ћелијском нивоу се поново отвара.

Сара је касније прешла на суплемент који садржи активни фолат. У њеном трећем ИВФ циклусу, морфолошка оцена ембриона била је иста као и раније.

Овог пута, ембрион се чврсто имплантирао.

Нова перспектива рутинског скрининга у потпомогнутој репродукцији

Студија *Хуман Генетицс* утврдила је јасну везу између полиморфизма гена и одрживости ембриона. Тестирање гена МТХФР показало је снажну клиничку вредност у потпомогнутој репродуктивној технологији.

То није само очитавање једног генског локуса. То је користан алат за идентификацију пацијената са већим ризиком од неуспеха имплантације. Током ИВФ циклуса, прилагођавање стратегија интервенције у исхрани на основу генетског тестирања може помоћи у одабиру и култивисању ембриона са јачом биолошком активношћу.

Прелазак са фолне киселине на активни фолат је, у суштини, техничка адаптација на људски генетски полиморфизам. Клиничко одлучивање у репродуктивној медицини иде дубље на молекуларни ниво.

Медицински напредак често почиње са јасним уочавањем малих разлика - и сазнањем када треба интервенисати.

Референце

[1] Енцисо М, Сараса Ј, Ксантхопоулоу Л, ет ал. Полиморфизми у гену МТХФР утичу на одрживост ембриона и учесталост анеуплоидије [Ј]. *Људска генетика*, 2016, 135(5): 555-568. дои:10.1007/с00439-016-1652-з.

[2] Ианг Б, Лиу И, Ли И, ет ал. Географска дистрибуција полиморфизама гена МТХФР Ц677Т, А1298Ц и МТРР А66Г у Кини: Налази од 15357 одраслих особа Хан националности[Ј]. *ПЛоС ОНЕ*, 2013, 8(3): е57917. дои:10.1371/јоурнал.поне.0057917.

[3] Лиан Зенглин, Лиу Канг, Гу Јинхуа, Цхенг Ионгзхи, ет ал. Биолошке карактеристике и примена фолата и 5-метилтетрахидрофолата. *Кинески адитиви за храну*, 2022, број 2.

Обавештење о ризику

Магнафолат^®се испоручује само као 6С-5-метилтетрахидрофолат калцијум активна фолна сировина. Не пружа дијагнозу или савете о лечењу директно потрошачима. Свака одлука о додавању фолне киселине треба да буде донета под вођством квалификованог лекара или стручњака за исхрану. Лик у овом чланку је измишљени случај створен само да би помогао читаоцима да разумеју научни механизам. Клинички детаљи у причи спадају у уобичајене референтне опсеге. Свако каузално тумачење у овом чланку је стриктно ограничено на закључке подржане цитираном литературом и не представља обећање о ефикасности производа.