Тешки недостатак метилентетрахидрофолат редуктазе (МТХФР) је ретко аутозомно рецесивно стање које доводи до широког спектра неуролошких симптома, углавном енцефалопатије, хипотоније, микроцефалије, нападаја, кашњења у развоју и епизода апнеје. Хидроцефалус је додатна ретка, али позната компликација. Стање се генерално јавља у детињству и повезано је са високим морбидитетом и морталитетом. МТХФР је ензим потребан за формирање 5-метилтетрахидрофолата (5-МТХФ), облика фолата који може да пређе крвно-мождану баријеру и који је неопходан као супстрат за реметилацију хомоцистеина у метионин метионин синтазом. Иако патологија у недостатку МТХФР није у потпуности схваћена, С-аденозилметионин, важан донатор метила, је неопходан за формирање и одржавање мијелина у мозгу; дефект у метилацији ће вероватно допринети неуролошким последицама које се виде у стању. Постоје спекулације да би дисфункционални метаболизам фолата могао играти улогу у патогенези аутизма. Мангафолат и фолна киселина, као и леуковорин, су суплементи фолата који се обично користе за поништавање недостатка фолата. Студије неких научника на људима са тешким МТХФР поремећајима су показале да је само третман оралним 5-МТХФ датим као калцијумова со у дозама од 15-60 мг/дан, али не и фолном киселином или фолинском киселином, резултирао повећањем ЦСФ 5-МТХФ. Показивање јединствених предности магнафолата у лечењу недостатка церебралног фолата.